到目前为止美白系列的文章已经推出三篇啦，相信大家对皮肤变黑的发生机制、黑色素生成路径、美白主要通路、靶向指标和功效评估方法等都有了更深刻的理解。美白功效产品的研发主要集中在以酪氨酸酶为靶标，通过使用特定活性成分（详见文章《美白的关键影响因素——酪氨酸酶》）来阻止酪氨酸酶的生成，抑制酶活性，并促进其降解。除酪氨酸酶活性抑制和降解外，还可以通过调控前期信号转导、抑制黑素细胞生长和黑素转移、加快角质层代谢和更新等方式开发新的美白功效原料。因此，本文将对通过调控信号转导、抑制黑素转移和加速角质层更新等方式发挥美白功效的活性物进行介绍。
前期信号转导调控
黑色素形成发生在专门的细胞器中，如黑素细胞的黑素体，并可受到多种旁分泌细胞因子的促进，包括α-促黑素细胞激素（α-MSH）。所有这些因子激活色素相关蛋白的表达，如小眼相关转录因子（MITF）、酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸相关蛋白- 1（TRP-1）和酪氨酸相关蛋白- 2（TRP-2）。
黑色素细胞的代谢受到来自角质形成细胞、成纤维细胞等多种调节因子的影响，这些因子进一步影响黑素的产生和代谢。以下是常见的相关通路及其对应的活性成分。
1.百里香醌（Thymoquinone）
百里香醌（TQ）是一种在地中海沿岸生长的一年生植物Nigella sativa种子中发现的成分，可以通过蒸馏获取植物精油，以其抗癌和抗炎作用而闻名。百里香醌为黑草籽提取物的主要成分，黑种草籽含黑种草碱（damascenine）和挥发油。油中主含百里香醌（thymoquinone），黑种草酮（niqullon），槲皮素（quer-cetin）和皂苷等。然而，迄今为止，探究TQ抑制黑色素生成分子机制的文章仍十分有限。
通过对B16F10小鼠黑色素瘤细胞进行TQ处理，探讨其作用效果和分子调控机制。研究表明，用10、15和20 μmol的TQ处理B16F10细胞48 h后，观察到它能够剂量依赖性降低小眼畸形相关转录因子（MITF）、酪氨酸酶活性和表达，并且这些处理同时导致Wnt信号通路蛋白β-连环蛋白的表达和转录水平下降。TQ处理降低了β-catenin、MITF和酪氨酸酶的蛋白表达和mRNA转录，并抑制B16F10小鼠黑色素瘤细胞中酪氨酸酶活性。小眼畸形相关转录因子（MITF）是黑素合成过程中最重要的转录因子，这就会导致黑色素合成减少。
图1 百里香醌的黑素调控机制
2.松茸多糖（PETM）
松茸多糖提取物（PETM）来源于一种名为松茸（Tricholoma matsutake）的珍贵食用菌，这种菌种主要生长在亚洲的针叶林中，尤其是在中国、韩国和日本。松茸因独特的香气和口感受到广泛喜爱，同时也因潜在的健康益处而备受科研关注。
PETM主要由松茸中提取的多糖组成，这些多糖是一类由多个糖分子通过糖苷键连接形成的大分子。松茸多糖可能包括β-葡聚糖和其他非纤维素多糖，这些成分在结构上具有复杂性和多样性，使得它们具有多种生物活性。松茸多糖具有增强免疫系统功能、抗癌、抗氧化、美白和抗色素沉着等多种功能。研究表明，松茸多糖在美白产品中的应用主要是通过抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）的活性，从而降低小眼畸形相关转录因子（MITF）的转录和表达，来减少黑色素的生成。这对于治疗皮肤色素沉着和改善肤色不均具有潜在作用效果。
图2 松茸多糖的黑素调控机制（作用途径如黑色框线所示）
3.川陈皮素（Nobiletin）
川陈皮素（Nobiletin）是一种存在于柑橘类果实中的多甲氧基黄酮类化合物，尤其丰富于柚子、橙子和柠檬等水果的皮中。这种天然化合物在抗氧化、美白、抗炎和心血管保护方面显示出显著的作用效果。川陈皮素化学上是一种黄酮苷，其结构包括一个黄酮骨架（Hesperetin）和一个糖分子（Rutinose）。这种结构使得川陈皮素具有良好的抗氧化性和生物活性。
研究表明，川陈皮素能够以剂量依赖的方式降低EDN和SCF诱导的CREB磷酸化和MITF表达，下调TYR表达，进一步抑制EDN和SCF诱导的人黑素细胞中黑色素的合成。另外，川陈皮素能有效降低EDN和SCF共同诱导的Raf-1/MEK和ERK的磷酸化，以及下调腺苷酸环化酶激活剂毛喉素（Forskolin）诱导的CREB表达。在三维人体表皮模型中，川陈皮素也降低EDN和SCF诱导的MITF和TYR的表达，进而抑制黑色素的合成。
图3 川陈皮素的黑素调控机制（作用途径如黑色框线所示）
4.姜黄素（Curcumin）
姜黄（Curcumalonga）中的主要活性成分为多酚类姜黄素（Curcumin），主要存在于姜黄的根茎中，具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤和抗菌等，是一种常见的香料和草药，广泛用于食品、化妆品和医疗产品。
姜黄素能够通过激活Akt/GSK3B、ERK或p38的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路来抑制黑色素生物合成相关蛋白的表达和酪氨酸酶（TYR）活性，这种抑制作用是呈剂量依赖性的，从而有效减少人黑素细胞中的黑色素产生；同时，生姜中的6-姜酚（6-Gingerol）通过激活PI3K信号通路，抑制B16F10黑素瘤细胞的黑色素合成。
图4 姜黄素的黑素调控机制（作用途径如黑色框线所示）
5.香草酸（Vanillic acid）
图5 香草酸的黑素调控机制（作用途径如黑色框线所示）
香草酸（Vanillic Acid）是一种天然存在的酚类化合物，属于苯丙酸衍生物。它在自然界广泛存在，尤其是在一些食物、植物和树脂中。香草酸不仅是一种重要的抗氧化剂，还因其皮肤美白潜力在化妆品和皮肤护理产品中得到广泛应用。香草酸可以通过NO/c GMP信号通路抑制黑色素合成。
氧化氮（NO）是一种在UVB辐射后由角质形成细胞产生的旁分泌因子，对于促进黑色素生物合成具有关键作用。NO通过直接作用于含血红素的蛋白质，如鸟苷酸环化酶（GC），激活它们从而促进cGMP的生成，进一步上调MITF的表达并推动黑色素合成。香草酸通过降低细胞内NO水平、抑制GC和蛋白激酶G（PKG）的活性、减少cGMP浓度、下调NOS活性以及减少CREB的磷酸化，从而抑制黑色素的生物合成。此外，香草酸还能减少α-MSH在B16F10细胞中诱导的MITF和TYR表达，降低TYR活性，抑制黑色素合成。
抑制黑素细胞生长和黑素转移
黑素细胞内生成的黑色素一部分会被释放进入血液并通过肾脏代谢，而另一部分则会被转运至角质形成细胞并在角化层中积累，导致皮肤变色。如果能够阻止黑色素的这种转移，就可以有效地美白皮肤。例如，烟酰胺就是一种能够实现这一效果的活性成分。
6.烟酰胺（Niacinamide）：
烟酰胺分子结构式
烟酰胺是维生素B3（烟酸）的一种衍生物，主要通过减少黑色素的转移来美白皮肤，也有研究表明它可以影响包括酪氨酸酶在内的蛋白质的降解。此外，烟酰胺具有抗炎特性，可以减少皮肤炎症，炎症被认为是影响皮肤色素沉着的一个因素；增强皮肤屏障，通过减少水分流失，增加皮肤水合作用，从而改善皮肤整体健康和外观。
促进皮肤代谢和角质层更新
加快皮肤代谢、促进角质层黑色素脱落也是实现美白目标的另一有效途径，发挥此类作用的物质除烟酰胺外还包括许多酸类活性物，如水杨酸、果酸、维A酸和亚油酸等。这类成分能够帮助去除表皮层的老化细胞，加速新细胞生成，从而使肤色看起来更加均匀明亮。
7.水杨酸（Salicylic Acid）及其衍生物
水杨酸分子结构式
水杨酸最初是从柳树皮中提取的，但现在通常通过化学合成的方式大规模生产，它是一种β-羟酸（BHA）。我们所熟知的水杨酸更多是利用其去角质的特性，但它也显示出影响酪氨酸酶活性的功能，尤其是在较高浓度下，可以抑制黑色素的产生。此外，水杨酸具有抗炎特性，可以减少由炎症皮肤引起的红肿和刺激，在治疗由痤疮导致的色素沉着方面尤为重要。
8.果酸（Alpha Hydroxyl Acid）
果酸，又称α-羟基酸（AHA），是一类从天然植物中提取的有机酸，广泛用于皮肤护理产品，特别是在去角质、抗衰老和美白产品中。甘醇酸（Glycolic Acid）提取自甘蔗，是最常用的果酸之一，分子量小，能够容易地渗透皮肤；乳酸（Lactic Acid）来源于发酵的乳制品，也是人体自然代谢的产物，分子量较甘醇酸大，渗透性略低；柠檬酸（Citric Acid）提取自柑橘类水果，如柠檬和橙子等等。
果酸能够溶解皮肤表层角质细胞之间的粘合物质，促进老化和死亡细胞的脱落；通过加速表皮细胞的更新周期，减少皮肤表面色素沉着，改善肤色不均。此外，果酸还能刺激真皮层胶原蛋白和弹性纤维的生成，改善皮肤结构和弹性。
9.维A酸（Retinoic Acid）
维A酸分子结构式
维A酸（Retinoic Acid），也称全反式维甲酸（tretinoin），是维生素A的一种活性形式，主要通过体内维生素A（存在于多种食物中，如胡萝卜、甜薯、鱼肝油和绿叶蔬菜）的转化得到。维A酸能够加速表皮细胞更新，帮助去除含有过多色素的表层细胞，减少色斑和改善肤色不均。此外，还能够通过刺激真皮层的成纤维细胞增加胶原蛋白合成，改善皮肤结构和减少细纹；以及调节油脂分泌和抗炎作用等。
10.亚油酸（Linoleic Acid）
亚油酸分子结构式
亚油酸（Linoleic Acid），也称为ω-6多不饱和脂肪酸之一，是一种必需脂肪酸，人体无法自行合成，必须通过饮食摄取。亚油酸在皮肤护理中被认为具有多种有益作用，尤其在维护皮肤屏障功能和调节皮脂膜组成方面。在生物体内，亚油酸可被进一步转化为其他类型的ω-6脂肪酸，如花生四烯酸，对于产生调节炎症和免疫反应的信号分子非常重要。
亚油酸是皮肤屏障中脂质成分的一部分，有助于维持皮肤水分，防止过度干燥和刺激，从而减少皮肤发炎和色素沉着；还可以转化为具有抗炎作用的代谢产物，减少因炎症引起的皮肤红斑和色素沉着；调节皮脂的组成，改善皮脂过度分泌可能引起的皮肤问题如痤疮等。
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